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2025 ESMO 清点：肺癌生僻靶点迎多项阻拦，精确调治再进阶。
在各人范围内，肺癌照旧发病率和牺牲率最高的恶性之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占绝大大量。跟着分子分型时候的进步和靶向药物的延续涌现，肺癌调治已参加“精确医学”时间。除了常见的EGFR突变外，BRAF V600E、HER2、ROSI、KRAS G12C等生僻靶点也徐徐成为临床温和的要点。尽管这些突变在NSCLC中的发生率仅较低，但由于肺癌基数边远，生僻突变患者累积起来照旧一个禁闭冷漠的群体。在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，多项对于生僻靶点的迫切斟酌成果公布，为这类患者的调治带来了新的但愿与标的。医学界肿瘤频谈特邀上海市肺科病院吴凤英栽植，就本届大会中生僻靶点斟酌的最新阻拦进行深度梳理与点评。
BRAF V600E：双靶聚拢带来始终活命阻拦
BRAF V600E突变在NSCLC中约占1%~2%，既往预后较差。PHAROS斟酌的最新分析数据令东谈主奋斗，该斟酌是一项II期单臂斟酌，评估Encorafenib（BRAF 遏制剂）聚拢 Binimetinib（MEK 遏制剂）在 BRAF V600E 突变晚期NSCLC患者中的疗效与安全性[1]。该斟酌联想包含了两个孤独的队伍进行描述性分析：初治患者（n=59）和经治患者（n=39），旨在分歧评估该聚拢有谋划在不同调治配景下的阐述。
2025年ESMO最新分析（摒弃2025年3月14日）自满，中位随访时刻约4年（中位PFS随访38.8个月，OS中位随访52.3个月），该聚拢有谋划在初治患者中位总活命期（OS）达到 47.6 个月，4 年OS率为 49%；在经治患者中，中位OS为 22.7 个月，4 年OS 率为 31%[1]。此外，初治患者的中位无进展活命期（PFS）达到30.4个月，经治患者为9.3个月，这一数据是现在该靶点靶向调治斟酌中报谈的最长活命数据。该斟酌的奏效基于其强效且抓续的抗肿瘤活性：在初治患者中，客不雅缓解率（ORR）高达75%，中位缓解抓续时刻（DoR）达40个月；即使在经治患者中，ORR也达到49%[1]。这些超卓数据平直推动了Encorafenib聚拢Binimetinib有谋划获批用于BRAF V600E突变mNSCLC，并被指南保举为该东谈主群的一线调治遴选，为临床扩张提供了强有劲的新用具。
图1 PHAROS 斟酌OS分析（左：初治患者；右：经治患者）
在安全性方面，双靶有谋划的不良反映可控，最常见调治干系不良事件包括恶心（初治队伍59%，经治队伍41%）、泻肚（41%， 49%）、疲困（31%， 36%）和吐逆（31%， 28%），未出现新的安全信号[1]。斟酌还发现，在调治中止后，58%的初治患者和26%的经治患者禁受了至少一种后续抗癌全身调治，其中当作初次后续调治，分歧有56%和40%的患者禁受了以免疫调治为基础的有谋划，29%和30%的患者禁受了后续BRAF±MEK遏制剂调治[1]，这为后续调治战略的制定提供了迫切参考。PHAROS斟酌的始终数据设备了Encorafenib聚拢Binimetinib当作BRAF V600E突变mNSCLC一线调治的优选圭臬，其带来的近4年期中位OS是该范围一个里程碑式的阻拦。将来，该靶点的研发要点将转向克服耐药机制及探索在早期肺癌新赞成/赞成调治中的诈欺，以期惠及更多患者。
HER2突变：两大TKI并驾皆驱，一线调治形式初现
HER2突变在NSCLC中发生率约2%-4%，以往缺少高效靶向药物。2025 ESMO大会中，两款新式HER2酪氨酸激酶遏制剂在斟酌中展现出超卓疗效，为这一世僻靶点的调治带来了阻拦性进展。
Zongertinib是一种不成逆、遴选性遏制HER2且回避野生型EGFR的TKI。在Beamion LUNG-1斟酌的队伍2中，74例HER2突变晚期NSCLC患者禁受Zongertinib 120 mg逐日一次的一线调治[2]。患者基线特征自满，中位年事67岁，50%为女性，45%为非亚洲东谈主群，30%伴有基线脑回荡。成果自满，由孤独中心审查（BICR）评估的ORR达77%（95%CI: 66-85），其中富余缓解（CR）率8%，部分缓解（PR）率69%，疾病适度率（DCR）达96%[2]。6个月缓解抓续时刻（DoR）率和PFS率分歧为80%和79%。中位调治抓续时刻达10.3个月，47%的打法患者在数据截止时仍在禁受调治[2]。
图2 Zongertinib调治初治患者的缓解率（Beamion LUNG-1斟酌）
安全性方面，调治干系不良事件（TRAEs）发生率为91%，3级TRAEs发生率为18%，未见4-5级TRAEs。最常见的TRAEs包括泻肚（54%，其中3级占3%）、皮疹（23%，无3级）、ALT升高（18%，3级占4%）、AST升高（16%，3级占3%），以及味觉阻碍和恶心（均为16%，无3级事件）[2]，举座安全性可控。基于这些优异数据，2025年8月8日，好意思国食物药品监督料理局（FDA）加快批准Zongertinib，用于调治具有HER2 TKD激活性突变的不成切除或已回荡的非鳞状NSCLC成东谈主患者；2025年8月29日，国度药品监督料理局（NMPA）通过优先审评审批能力附条目批准Zongertinib，该药单药适用于调治存在HER2（ERBB2）激活突变且既往禁受过至少一种系总揽疗的不成切除的局部晚期或回荡性NSCLC成东谈主患者。此外，Zongertinib已获好意思国FDA和中国药品审评中心（CDE）阻拦性疗法认定，其III 期 Beamion LUNG-2 斟酌（NCT06151574）正在招募患者，旨在头党羽比拟其与圭臬化疗在一线调治中的优劣。
Sevabertinib则是一种可逆性HER2 TKI，在SOHO-01斟酌中湮灭了经治与初治患者[3]。该斟酌纳入209 例 HER2 突变晚期NSCLC患者，分为三个队伍：队伍D（经治，未禁受过 HER2 靶向调治，n=81）、队伍 E（既往禁受过HER2-ADC调治，n=55）和队伍F（初治，n=73）。成果自满，BICR 评估的ORR在三个队伍均分歧为64%、38%和71%，中位PFS分歧为8.3个月、5.5个月和未达到[3]。相配值得细心的是，在队伍D中，基线伴有脑回荡的患者与无脑回荡患者的ORR一样（61% vs 65%），且在莫得基线脑回荡的患者中，仅6%出现颅内进展，自满出雅致的核心神经系统活性[3]。
图3 D、E、F队伍的最好疗效分析（SOHO-01斟酌）
在生物鲜艳物分析中，HER2酪氨酸激酶结构域（TKD）突变患者疗效更优，其中Y772_A775dupYVMA突变患者ORR达78%，中位PFS为12.2个月，显赫优于其他TKD 突变类型（中位PFS 7.0个月）[3]。安全性方面，Sevabertinib的主要不良事件为泻肚（任何级别发生率87%；3级在队伍D、E、F中发生率分歧为23%、11%、5%），但无4级泻肚事件，也无因泻肚导致的调治中止，且未讲明间质性肺病或肺炎[3]。跟着Zongertinib和Sevabertinib在斟酌中展现出超卓的一线调治后劲，HER2突变NSCLC行将末端“无靶向药可用”的时间。将来斟酌标的将聚焦于精确界定不同TKI的最好获益东谈主群、探索与ADC药物的聚拢或序贯战略，以进一步擢升疗效。
ROSI 交融：后续调治仍具后劲，洛拉替尼颅内适度优异
尽管一线已有克唑替尼和恩曲替尼等药物，ROSI 交融阳性NSCLC患者在进展后仍缺少圭臬靶向调治有谋划。IFCT-2003 ALBATROS斟酌评估了洛拉替尼在经一线ROS1-TKI调治失败患者中的疗效[4]。该斟酌纳入54例患者，中位年事63岁，57.4%伴有基线脑回荡，94.4%既往禁受过克唑替尼调治。
斟酌成果自满，斟酌者评估的证实ORR为 30.0%，DCR达84.0%；孤独评审（BICR）评估的ORR为34.0%，DCR达 74.0%[4]。中位DoR为 20.4 个月，中位 PFS 为 7.4 个月，中位 OS 达到 42.3 个月，自满出较强的疾病适度能力[4]。相配值得温和的是颅内疗效：在13例基线有可测量脑回荡的患者中，颅内ORR高达 92.3%，疾病适度率为100%，突显了洛拉替尼当作三代TKI在核心神经系统回荡中的调治上风[4]。
图4 IFCT-2003 ALBATROS斟酌活命分析（左：PFS；右：OS）
安全性方面，≥3级调治干系不良事件发生率达45.3%，但仅1%患者因不良事件永远停药，剂量缩小发生率为30%[4]。最常见的不良事件包括血胆固醇升高（81.1%）、高甘油三酯血症（64.2%）和外周水肿（43.4%）。举座安全可控，不良反映可通过剂量退换料理。ALBATROS斟酌证实，即使一线TKI调治失败，后续使用洛拉替尼仍能为部分ROSI阳性患者，尤其是脑回荡患者，带来显赫的临床获益。这为成就ROSI交融全程化料理模式提供了弊端把柄，将来需探索灵验的生物鲜艳物以精确筛选获益东谈主群。
KRAS G12C：颅内活性扎眼，聚拢调治探索延续
KRAS G12C突变在NSCLC中约占12%-14%，且脑回荡发生率高（25%-42%），预后极差。LOXO-RAS-20001斟酌聚焦于Olomorasib这一新式KRAS G12C遏制剂在伴有行为性、未调治脑回荡患者中的疗效[5]。根据2025年4月数据，该队伍已纳入21例患者，中位年事65岁，52%患者既往禁受过脑部放疗，67%既往禁受过含铂化疗聚拢免疫查验点遏制剂调治。
疗效成果自满，在系数21例患者中，颅内ORR为43%（9/21，包括5例富余缓解），DCR高达86%[5]。颅内打法自满出雅致的抓久性，通盘打法者的DoR均杰出6个月。在安全性方面，Olomorasib阐述雅致，最常见TRAEs为泻肚（28%，其中≥3级占1%）、恶心（12%）和疲困（9%）， TRAEs导致剂量缩小的比例为7.5%，导致永远停药的比例仅为1.0%[5]。
图5 LOXO-RAS-20001斟酌成果
这些数据为KRAS G12C突变归并脑回荡的患者提供了新的调治但愿。现在，Olomorasib 与帕博利珠单抗聚拢用于一线调治的各人注册斟酌SUNRAY-01（NCT06119581）和 SUNRAY-02（NCT06890598）正在进行中，将进一步探索其在晚期和早期NSCLC中的价值。Olomorasib在行为性脑回荡患者中展现的颅内活性，鲜艳着KRAS G12C遏制剂研发参加了攻克“最难治部位”的新阶段。将来的核心竞争将汇集于“去化疗”的聚拢调治有谋划（如聚拢免疫调治）在更前哨调治中的诈欺，以及处罚耐药问题。
其他生僻靶点亮点速览
除了上述靶点外，其他生僻变异的斟酌也在延续鼓励：
KRAS G12D当作另一个迫切的KRAS突变亚型，GFH375在经治NSCLC患者中自满出显赫疗效，ORR达57.7%，DCR达88.5%[6]。在600 mg QD剂量下，ORR进一步擢升至68.8%，DCR为93.8%，为这一既往“不成成药”靶点带来阻拦[6]。
MET ex14跨越突变范围，ctDNA动态监测被证实可预测疗效。一项斟酌自满，调治第4周MET ex14跨越突变ctDNA解除的患者ORR达80%，而纵向ctDNA阳性（≥2个阳性时刻点）可能是早期进展的强预测因子[7]，为疗效评估和预后判断提供了新用具。
EGFR ex20ins方面，Zipalertinib在埃万妥单抗经治患者中仍能末端30%的ORR，DCR 高达96.7%。中位DoR和中位PFS分歧为14.7个月和7.6 个月，12个月总活命率为66.1% [8] ，自满其在后续调治中的后劲。
针对KRAS G12D、MET ex14、EGFR ex20ins等既往“难治”靶点的新药研发正在延续获得阻拦，并运行衔尾ctDNA监测等新式用具末端更精确的疗效评估。这标明生僻靶点范围正朝着“药物多元化”和“诊疗缜密化”的标的快速发展。
回来与预测
跟着分子检测时候的普及与药物研发的加快，NSCLC生僻靶点范围已参加快速发缓期。从 BRAF V600E的双靶长活命，到HER2-TKI的高效缓解，从ROS1后线调治的颅内适度，到 KRAS G12C的颅内阻拦，每一项进展都在延续拓展精确医疗的范围。
但是，挑战依然存在。领先，生僻靶点检测的圭臬化和普及度仍需擢升，相配是鄙人层医疗机构。其次，药物可及性与可事业性照旧制约临床正常诈欺的弊端身分。此外，耐药机制的处理和用药序列的优化需要更多真正全国数据的赈济。终末，生物鲜艳物的探索和个体化调治战略的制定将是将来斟酌的要点标的。
咱们期待更多的瞻性、立地对照斟酌的发展，以及真正全国数据的积贮，共同推动生僻靶点NSCLC的诊疗迈向更高水平。在“精确医学”的引颈下，每一次“新声”的叩问，都在为更多患者燃烧生生不停的但愿之光。
群众简介
吴凤英 栽植
上海市肺科病院
主任大夫，副栽植，博士生导师
中国低级保健基金会肺癌专委会办公室主任
上海市医学会肿瘤专科分会青委副主任委员
Lung Cancer: Targets and Therapy》副主编
中国老年保健协会肺癌专委会常委
中国老年保健协会肿瘤生僻靶点精确诊疗专委会常委
CSCO Young后生委员
上海市抗癌协会肺癌靶向与免疫专科委员会委员
上海女大夫协会肺癌专委会委员
上海市医学会呼吸病学后生委员
上海市医学会呼吸分会肺癌专委会会员
CSCO肿瘤基金评审群众
参考文件：
[1] Johnson ML, et al. Updated overall survival analysis from the phase 2 PHAROS study of Encorafenib plus Binimetinib in patients with BRAF V600E–mutant metastatic NSCLC. 2025 ESMO. Abstract 1869.
[2] Popat S, et al. Zongertinib as first-line treatment in patients with advanced HER2-mutant NSCLC: Beamion LUNG-1. 2025 ESMO. LBA74.
[3] Le X, et al. Sevabertinib in advanced HER2-mutant non–small-cell lung cancer: results from the SOHO-01 study. 2025 ESMO. LBA75.
[4] Duruisseaux M, et al. Efficacy of lorlatinib after failure of a first-line ROS1 TKI in patients with advanced ROS1-positive NSCLC: IFCT-2003 ALBATROS trial. 2025 ESMO. Abstract 5524.
[5] Cassier P, et al. Intracranial efficacy of Olomorasib in patients with KRAS G12C-mutant NSCLC and active, untreated brain metastases. 2025 ESMO. Abstract 1846MO.
[6] Lu S, et al. Efficacy and Safety of GFH375 in Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patients with KRAS G12D Mutation. 2025 WCLC. MA02.07
[7] Xia Y, et al. Comparative Analysis of Circulating Tumor DNA Monitoring Strategies in Advanced NSCLC With MET Exon 14 Skipping Treated With Ensartinib. 2025.WCLC. MA03.04.
[8] Piotrowska Z, et al. Zipalertinib in NSCLC Patients (Pts) With EGFR Exon 20 Insertion (Ex20Ins) Mutations Who Received Prior Amivantamab 2025.WCLC. MA08.02.
*此文仅用于向医疗卫生专科东谈主士提供科学信息，不代表平台态度。